El sistema endocannabinoide (SEC)

El sistema endocannabinoide (SEC) consta de receptores, sus ligandos y las enzimas que son responsables de la síntesis y la degradación de los ligandos. El SEC regula la homeostasis física y mental en varios niveles. Además de los receptores cannabinoides conocidos, CB1 y CB2 se debate recientemente si el GPR55 puede ser un potencial receptor CB3. Los endocannabinoides más conocidos son la anandamida y el 2-AG; se liberan postsinápticamente y modulan la neurotransmisión a través de la activación de los receptores presinápticos CB1. Entre otras cosas, el SEC modula el GABAA (neurotransmisión inhibitoria) y la liberación de glutamato (neurotransmisión excitatoria). La falta de endocannabinoides, que contribuye a provocar diversos trastornos físicos y mentales, puede equilibrarse con cannabinoides vegetales.

El sistema endocannabinoide (SEC) comprende un conglomerado de receptores (receptores cannabinoides), sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas que son responsables de la síntesis y la degradación de los endocannabinoides. El sistema endocannabinoide recibe su nombre de la planta de Cannabis. Mientras la sustancia psicoactiva contenida en la misma (el cannabinoide Δ9-THC) ya había sido aislada en la década de los sesenta1, el primer receptor endógeno que se une al Δ9no fue clonado sino hasta la década de los noventa2 y se lo nombró de forma acorde. El SEC es sobre todo un sistema neuromodulador que interviene en el desarrollo del sistema nervioso central y luego en la plasticidad neuronal (relevante para el aprendizaje y la memoria). El SEC ayuda también al cuerpo a responder adecuadamente a daños endógenos (por ejemplo, inflamaciones) y exógenos (por ejemplo, traumas, toxinas ambientales). En algunas publicaciones, la función del SEC se resume así: regula la homeostasis física y mental a través de “relajar, comer, dormir, olvidar y proteger”.3

Por este motivo, los científicos describen metafóricamente al SEC como un "microcosmos de la psiconeuroinmunología y de la medicina del cuerpo y de la mente"3.

Los receptores cannabinoides más frecuentes son los receptores cannabinoides CB1– und CB2. Ambos receptores poseen siete dominios transmembranales, están acoplados a proteínas inhibitorias G y vinculados a señalizaciones de cascada como la adenilil ciclasa y la cAMP, las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y a la regulación de calcio intracelular.4 Algunos cannabinoides tienen también afinidad de enlace a receptores de potencial transitorio V (TRPVs) y receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs).

La densidad de los receptores CB1 es mayor en los ganglios basales del mesencéfalo (sustancia negra pars reticulata y globo pálido), en el hipocampo y el cerebelo, lo cual no sorprende teniendo en cuenta los efectos conocidos del sistema endocannabinoide en la cognición y el movimiento/coordinación. En contraste, la muy baja densidad de receptores CB1 en el tronco encefálico, que controla funciones vitales básicas como la respiración, explica probablemente por qué es prácticamente imposible una sobredosis fatal con Δ9-THC. El receptor CB2se asocia principalmente con el sistema inmunológico y se expresa en las células inmunes, incluyendo las células microgliales en el sistema nervioso.5 Recientemente se ha identificado con el GPR55 otro receptor acoplado a proteínas-G que tiene afinidad de enlace a diversos endocannabinoides y fitocannabinoides; entretanto, se debate si este receptor puede ser considerado como el receptor CB3 del SEC. A diferencia del
CB1 y CB2 el GPR55 no está acoplado a la proteína-G inhibitoria, sino a la proteína-G alfa.

Los cannabinoides endógenos (es decir, del propio cuerpo) mejor estudiados son los lípidos 2-araquidonilglicerol (2-AG) y la araquidonil etanolamida (AEA), también llamada anandamida (proviene de ananda, felicidad en sánscrito). Anandamida es el derivado de la etanolamina del ácido araquidónico, un ácido graso insaturado cuádruple, que aparece frecuentemente en el sistema nervioso central.4 Los endocannabinoides se liberan postsinápticamente y modulan la neurotransmisión a través de la activación de los receptores presinápticos CB1. Por lo tanto, actúan como señales retrógradas como un ciclo de retroalimentación. El 2-AG es el principal agonista del receptor CB1en el cerebro, donde se encuentra en concentraciones micromolares. Estudios fisiológicos y farmacológicos han demostrado que el SEC interviene en la regulación del GABAA neurotransmisión inhibitoria) y en la liberación de glutamato (neurotransmisión excitatoria). Al parecer, el 2-AG se enlaza incluso – de forma similar a muchos medicamentos sedantes y ansiolíticos – al mismo receptor GABAA y es capaz de modular alostéricamente su afinidad de enlace a neuroesteroides.5 La anandamida (AEA) influye entre otras cosas en la neurotransmisión serotonérgica, al potenciar la señal del receptor 5-HT1A e inhibir la del receptor 5-HT2A. Se ha presentado la hipótesis de que un “síndrome de deficiencia de endocannabinoides” contribuye a la etiología de la migraña, la fibromialgia, el síndrome de intestino irritable, trastornos mentales y otras enfermedades.6 La falta de cannabinoides endógenos puede compensarse con el suministro de fitocannabinoides exógenos a través de medicamentos; en 2014, McPartland y otros también resumieron en una reseña3 enfoques terapéuticos complementarios que tienen efecto tonificante sobre el SEC (por ejemplo nutrición, técnicas de relajación).

La AEA se cataboliza principalmente a través de la enzima del ácido graso amida hidrolasa 1 (FAAH1), y el 2-AG se degrada a través de la monoacilglicerol lipasa (MAGL) y, en menor medida, de la alfa/beta hidrolasa 6 (ABHD-6), la ciclooxigenasa 2 (COX2) y la FAAH1.3 Un cambio en esta función de la enzima (p.ej. por mutaciones) se refleja consecuentemente en niveles alterados de AEA y 2-AG en el organismo.

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[1] Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. In: Journal of the American Chemical Society. 86, 1964, S. 1646, doi:10.1021/ja01062a046

[2] Marx J. Marijuana receptor gene cloned. Science. 1990;249(4969):624-626. doi:10.1126/SCIENCE.2166339 (kein pdf)

[3] McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and Feeding of the Endocannabinoid System: A Systematic Review of Potential Clinical Interventions that Upregulate the Endocannabinoid System. Romanovsky AA, ed. PLoS One. 2014;9(3):e89566. doi:10.1371/journal.pone.0089566

[4] Cabral GA, Rogers TJ, Lichtman AH. Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10(2):193-203. doi:10.1007/s11481-015-9615-z

[5] Sigel E, Baur R, Rácz I, et al. The major central endocannabinoid directly acts at GABA A receptors. doi:10.1073/pnas.1113444108

[6] Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro Endocrinol Lett. 2008;29(2):192-200. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404144. Accessed July 31, 2018.