SEC y el sistema inmunológico

La presencia de receptores cannabinoides en células del sistema inmunológico, junto con observaciones anecdóticas e históricas que muestran que el consumo de cannabis tiene fuertes efectos inmunomoduladores, condujo a la investigación de la función y rol de estos receptores en el contexto de la respuesta inmunológica celular. El sistema endocannabinoide interviene en la maduración de las células inmunes en los tejidos linfoides primarios, así como también en sus funciones efectoras, como la secreción de citoquinas. El efecto regulador de los cannabinoides sobre los linfocitos T y B, las células asesinas naturales (NK), macrófagos y microglía es indiscutible, pero requerirá sin embargo de una investigación detallada en el futuro para una mejor comprensión de su funcionamiento. Aun así, puede concluirse que los cannabinoides deben ser considerados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

A partir del descubrimiento de los receptores cannabinoides y sus ligandos endógenos se hicieron avances significativos en la investigación de las funciones fisiológicas del sistema endocannabinoide para la salud y la enfermedad. La presencia de receptores cannabinoides en células del sistema inmunológico, así como observaciones anecdóticas e históricas que indicaban que el consumo de cannabis tiene fuertes efectos inmunomodulatorios, condujo a la investigación sobre el rol de estos receptores en el contexto de la respuesta celular inmune. El efecto de sustancias cannabimiméticas sobre los linfocitos T y B, las células asesinas naturales (NK), macrófagos y microglia es indiscutible, pero requerirá sin embargo de una investigación detallada en el futuro para una mejor comprensión de su funcionamiento. Pero aun hoy puede concluirse que los cannabinoides deben ser considerados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes o asma alérgica.1

Algunos autores consideran que ambos sistemas están tan estrechamente vinculados que en publicaciones científicas hablan incluso de un «sistema inmuno-cannabinoide».4

Las citocinas o citoquinas son mensajeros químicos que son producidos por el sistema inmunológico para regular la respuesta inmune. Entre las citocinas proinflamatorias se encuentra por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Entre las citocinas antiinflamatorias están en primer lugar la interleucina-10 (IL-10), la IL-4 (interleucina-4), así como IL-11 (interleucina-11).
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Stem cells mature to competent lymphocytes in primary lymphoid organs such as thymus and bone marrow (BM). The mature lymphocytes migrate to secondary lymphoid organs such as the spleen, lymph node, blood, bronchial lymphatic tissue (BALT), gut-associated lymphatic tissue (GALT) and skin, where they interact with the other main cellular components of the immune system. Foreign antigen induces these cells to produce the various effector functions of immunity, including cell-mediated immunity (CMI) and antibodies, allergy and autoimmunity, chemokines and cytokines such as interferons (IFNs) and tumour necrosis factor (TNF), and neuroimmune hormones such  as endorphins and anandamide.

En los órganos linfoides primarios (p.ej. timo, médula ósea), las células madre maduran hasta convertirse en leucocitos, es decir en glóbulos blancos. Las células T se desarrollan en el timo, las células B en la médula ósea (Bone marrow). Las células B producen anticuerpos que se adhieren a los patógenos y así permiten que el sistema inmunológico reconozca y elimine esos patógenos. Las células T ayudantes señalan a las células B que produzcan esos anticuerpos y así aumentan las capacidades de los macrófagos (otra clase de leucocitos) para fagocitar (“comer”) patógenos. Las células T asesinas son, como su nombre lo indica y junto con las NK o células asesinas naturales, los leucocitos encargados de matar. Éstas destruyen todas las células que p.ej. fueron infectadas por virus. Otro tipo importante de leucocitos son las células dendríticas. Cuando un patógeno ingresa en el organismo, las células dendríticas señalan a las células T ayudantes de qué tipo de patógeno se trata y cómo éste puede destruirse, a través de la presentación de antígenos (los antígenos son proteínas u otros componentes del patógeno fagocitado); a partir de ahí se produce una respuesta inmune orquestada con gran complejidad (p.ej. a través del aumento de la producción / división mitótica de las células inmunes requeridas). En el cerebro, las microgliales asumen funciones similares a los macrófagos o células dendríticas. Los mastocitos, eosinófilos y granulocitos basófilos contienen sustancias mensajeras como la histamina y la heparina, que se liberan inmediatamente una vez que se identifica un patógeno. Se inicia entonces una violenta reacción inflamatoria (enrojecimiento, picazón/dolor, hinchazón), que junto con otras señales quimiotácticas indica a las otras células inmunes que se dirijan al sitio en cuestión para ayudar en la defensa. Las células T reguladoras aseguran de que la respuesta inmune finalice en el momento indicado.3

Durante la maduración de las células madre a células inmunes, se promueve el desarrollo de aquellas células inmunes que reconocen los antígenos extraños y se bloquea a las que reconocen los antígenos propios del cuerpo, de modo que se suprime la tendencia a la autoinmunidad. La maduración en estos órganos está controlada por hormonas como los corticosteroides (hormonas del estrés de la corteza suprarrenal) y citoquinas, y puede ser modulada a través de los medicamentos, como los cannabinoides. Los linfocitos maduros (células T, B y NK) dejan el timo y la médula ósea y migran a los órganos linfoides secundarios como el bazo o los ganglios linfáticos. Allí se activa la respuesta inmune cuando se han detectado antígenos o microbios en el organismo. Cada una de las interacciones celulares descritas también está regulada por hormonas y citoquinas, de modo que también aquí los medicamentos como los cannabinoides intervienen como moduladores de forma secundaria.

En una reseña1 los autores resumieron algunos de los efectos comprobados de los fitocannabinoides CBD y THC sobre la secreción de citocinas de diferentes subtipos de leucocitos. La siguiente tabla está tomada de ese trabajo:

Tabla 1: Efectos de los cannabinoides en la producción de citoquinas


Citoquinas Sistema Sustancia Referencia
Aumento en la producción de citoquinas
IL-1 In vitro macrófagos de ratón THC Zhu y otros, 1994
In vivo suero de ratón THC Klein y otros, 1993
In vitro macrófagos de ratón THC Newton y otros, 1998
TNF In vitro monocitos humanos THC Shiver y otros, 1994
In vivo suero de ratón THC Klein y otros, 1998
In vitro macrófagos de ratones THC Newton y otros, 1998
IL-4 In vitro co-cultivo célula T célula dendrítica humana THC Yuan y otros, 1993
IL-6 In vivo suero de ratón THC Klein y otros, 1993
IL-12 In vitro/ex vivo macrófagos de ratones CBD Sacerdote y otros, 2005
Disminución en la producción de citoquinas
IFN-Ɣ Ex vivo bazo de ratón THC Blanchard y otros, 1986
In vitro células humanas NK THC Srivastava y otros, 1998
In vitro esplenocitos de ratón THC Blanchard y otros, 1986
In vitro PBMC humano THC/CBD Watzl y otros, 1991
In vitro co-cultivo célula T célula dendrítica humana THC Yuan y otros, 2002
In vitro esplenocitos de ratón THC Newton y otros, 1998
TNF Líneas celulares de macrófagos THC Zheng y otros, 1992
In vitro células humanas NK THC Kusher y otros, 1994
In vitro PBMC humano CBD Watzl y otros, 1991
In vitro células humanas NK THC Srivastava y otros, 1998
IL-1 In vitro PBMC humano CBD Watzl y otros, 1991
IL-2 In vitro bazo de ratón THC Nakano y otros, 2005
IL-10 In vitro células T humanas THC/CBD Srivastava y otros, 1998
In vitro/ex vivo macrófagos de ratón CBD Sacerdote y otros, 2005
IL-12 In vitro macrófagos/esplentocitos de ratón THC Newton y otros, 1998
THC- Δ9-trans-Tetrahidrocannabinol; CBD - cannabidiol; PBMC - monocitos de sangre periférica (de: Croxford JL, Yamamura T., J Neuroimmunol. 2005)

La hipótesis de los autores es que los efectos centrales mediados por el CB1 a través del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HHA) influyen sobre la actividad de la célula T ayudante como consecuencia de la secreción de los corticosteroides. Por otra parte, los receptores CB2 que se expresan en las subpoblaciones de células inmunes podrían participar en la modulación del perfil de citocina a través de las señales de segundo mensajero acopladas a través de la proteína G (ver fig. 2), lo cual influye sobre la maduración relativa de los diferentes subtipos de células T.

La afluencia de Ca2+ activa una fosfolipasa (PL), resultando en la conversión de ácido araquidónico de la membrana (AA) a endocannabinoides como la anandamida (ANA), 2-araquidonilglicerol (2-AG) y 2-araquidonilglicerol éter (2 AGE). Los endocannabinoides pueden ser absorbidos y metabolizados por el ácido graso amida hidrolasa (FAAH) o pueden enlazarse a CB1 o CB2. Estos son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que pueden señalizar a través de subunidades de proteínas G, Gα, – β y -γ llevar a una modulación del óxido nítrico (NO) y adenilil ciclasa (CA). En las neuronas, esta señalización puede conducir a una modificación de los flujos K+ – y Ca2+ – y a la secreción de transmisores como el ácido y-aminobutírico (GABA). La señalización de los CB1 y CB2 puede llevar a la activación de muchos otros factores, incluyendo PLC, proteína quinasa C (PKC), factor nuclear -ϰB (NF-ϰB), proteína quinasa regulada por señal extracelular(ERK), quinasa de adhesión focal (FAK), coactivador del receptor esteroide (Src), proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y quinasa vía MAPK. Fig 2. Señales de segundo mensajero tras la estimulación del receptor endocannabinoide en el ejemplo de una célula neuronal. De: Klein y otros, 20034
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En resumen, puede suponerse que las vías de señalización endocannabinoide constituyen un organismo de control tónico de la activación inmune en el tejido linfoide que limita la activación espontánea de las células efectoras inmunes.

Los efectos inhibitorios de los cannabinoides sobre las funciones inmunes parecen ser sin embargo temporales, lo que significa que, en caso de infección, el efecto inhibitorio es superado por completo. Esto parece ser respaldado a través de una expresión reducida del receptor cannabinoide después de la activación de algunos tipos de células inmunes. Además, la naturaleza transitoria del efecto de los cannabinoides sobre las funciones celulares del sistema inmunológico indican que, a pesar de mínimos efectos secundarios, una administración a largo plazo de los medicamentos de cannabinoides resulta conveniente. Asimismo, estudios más recientes sugieren diversos efectos de los cannabinoides sintéticos, vegetales y endógenos sobre el sistema inmunológico que son también dependientes de la dosis. Se ha asociado a los endocannabinoides con la inducción de algunas citoquinas y también a la migración (quimiotaxis, adhesión) de las células inmunes, como las células B.1

En este contexto, es deseable que los inmunólogos continúen investigando en el futuro los prometedores efectos del sistema endocannabinoide y ligandos vegetales en enfermedades del sistema inmunológico, de modo que más pacientes puedan beneficiarse del potencial terapéutico de los medicamentos cannabinoides, que muestran escasos efectos secundarios.

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[1] Croxford JL, Yamamura T. Cannabinoids and the immune system: Potential for the treatment of inflammatory diseases? doi:10.1016/j.jneuroim.2005.04.023

[2] Klein TW, Newton CA, Friedman H. Cannabinoids and the immune system. Pain Res Manag. 2001;6(2):95-101. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11854771.

[3] Immunobiology, 5th edition. The Immune System in Health and Disease. Charles A Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport, and Mark J Shlomchik. ISBN-10: 0-8153-3642-X.

[4] Klein TW, Newton C, Larsen K, et al. The cannabinoid system and immune modulation. J Leukoc Biol. 2003;74(4):486-496. doi:10.1189/jlb.0303101