SEC y el sistema nervioso

El sistema nervioso está dividido en el sistema nervioso central (cerebro, médula espinal) y el sistema nervioso periférico (simpático, parasimpático, SNE). Los receptores endocannabinoides se expresan tanto en el SNC como en las neuronas del sistema nervioso periférico y en otros tipos de células asociados; el receptor más frecuente es el CB1 . La función principal del sistema endocannabinoide es la inhibición de la liberación de otros neurotransmisores. La capacidad de reacción de los receptores cannabinoides es dinámica y genera, según la región en la que se expresa, diversos efectos fisiológicos. Se presentan aquí algunas implicaciones para el cannabis como posible candidato para el tratamiento de enfermedades neurológicas, neurodegenerativas y psiquiátricas.

Se describe como sistema nervioso central (SNC) a las estructuras nerviosas situadas en el cerebro y la médula espinal que procesan los estímulos sensoriales provenientes de la periferia. En el SNC se encuentran también el control motor voluntario y el pensamiento inconsciente y consciente (cognición y emoción). El tejido nervioso del SNC se subdivide a grandes rasgos en materia (o sustancia) blanca y materia (o sustancia) gris, según el aspecto macroscópico del órgano al corte. La materia gris se encuentra en la parte exterior del cerebro y en la parte interior de la médula espinal. Está compuesta principalmente por los somas o cuerpos celulares de las neuronas. La materia blanca está compuesta principalmente por los axones neuronales (mielinizados con células gliales), es decir los circuitos conductores que conectan las células nerviosas.

Distinto topográficamente del SNC se encuentra el sistema nervioso periférico (SNP). El SNP está situado en la parte exterior del cráneo y del canal espinal o vertebral. Consiste en mayor parte de nervios craneales y nervios espinales o raquídeos y conecta el SNC con los órganos efectores. El sistema nervioso periférico se divide en sistema nervioso somático (sistema nervioso voluntario; controla la musculatura esquelética) y el sistema nervioso vegetativo/autónomo (sistema nervioso involuntario; controla funciones vitales como respiración, digestión, metabolismo, órganos sexuales, así como también los reflejos). El sistema nervioso vegetativo o autónomo se compone de dos sistemas que trabajan de forma antagónica entre sí, el sistema nervioso simpático (pone al cuerpo en estado de mayor motivación, reduce las reservas de energía, «fight or flight») y el parasimpático (sirve la regeneración del organismo, la acumulación de reservas de energía, «rest and digest») así como el sistema nervioso entérico (SNE; «cerebro abdominal», recorre todo el tracto digestivo)1.

La función principal del sistema endocannabinoide consiste en la inhibición de la liberación de otros neurotransmisores (ver tabla 1). Los estímulos se transmiten en forma de potenciales de acción a lo largo del axón hacia los botones sinápticos o terminales. Los neurotransmisores presinápticos son secretados en la hendidura sináptica y allí estimulan a los receptores postsinápticos. La neurona subsiguiente procesa los estímulos entrantes (de diferentes neuronas) y luego “decide“ si genera igualmente un potencial de acción que entonces es transmitido a lo largo de su axón. Los endocannabinoides se producen «on demand» por despolarización postsináptica o señalización celular de neurotransmisores y son liberados postsinápticamente. Difunden a través de la sinapsis para unirse a los receptores CB1 presinápticos. Estos inhiben la subsecuente liberación del neurotransmisor.

Neurotransmisores Trastorno asociado
Aminoácidos excitatorios
Glutamato Epilepsia, Muerte celular en isquemia e hipoxia (accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, daños por gas nervioso)
Aminoácidos inhibitorios
GABA (ácido gamma amino butírico) Trastornos de la médula espinal, epilepsia
Glicina Hyperecplexia y otros síndromes con alta respuesta del miedo
Monoaminas
Noradrenalina Homeostasis autonómica, hormonas, depresiones
Serotonina Depresiones, ansiedad, migrañas, vómitos
Dopamina Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, vómitos, hormonas de la glándula pineal, adicción a las drogas
Acetilcolina Trastornos neuromusculares, homeostasis autonómica (frecuencia cardíaca, presión arterial). Parkinsonismo, demencia, epilepsia, ritmo de sueño-vigilia
Neuropéptidos (endorfinas, encefalinas) Dolor, movimiento, desarrollo neural, ansiedad
Tabla 1. Función neurotransmisora bajo control del sistema endocannabinoide. Tomado de "Cannabis- Arbeitshilfe für die Apotheke" Häußermann, Grotenhermen, Milz

El CB1 es por mucho el más frecuente receptor endocannabinoide acoplado a la proteína G en el sistema nervioso central. Se expresa además en las neuronas del sistema nervioso periférico y otros tipos de células. Entre ellos deben mencionarse los receptores CB2, GPR55 y vanilloides. El CB1 ise acopla negativamente a la adenilato ciclasa y se asocia de forma negativa o positiva con canales iónicos selectivos. El CB1 se expresa principalmente en los ganglios basales, el cerebelo y el sistema límbico / hipocampo, lo cual explica los efectos conocidos del cannabis sobre la percepción emocional, la coordinación motriz y la formación de la memoria a corto plazo. (ver Fig. 1). Del mismo modo, el CB1 se expresa en grandes concentraciones en las regiones dorsales y primariamente aferentes de la médula espinal, que son importantes para la transmisión del dolor, mientras que se expresa en niveles bajos en el tronco del encéfalo, que controla muchas funciones vitales. La capacidad de reacción del receptor es dinámica y produce diferentes grados de estimulación/efectos fisiológicos según la región donde se exprese. Los efectos parasimpáticos («rest and digest») son predominantes en el cannabis, lo cual puede ser aprovechado en el tratamiento de desórdenes alimentarios o metabólicos, entre otros; puede pensarse que estos están basados en una inhibición del eje de estrés HPA.4

SEC y el sistema nervioso 1
La expresión del CB1 en el cerebro varía según la región. La concentración de CB1 es mayor en los ganglios basales, el globus pallidus (GP) y la sustancia negra (SN) (intensidad de los verdes); moderada en el cerebelo (CER), hipocampo (H), núcleo caudado(C), putamen (P), hipotálamo (Hy) y amígdala (Am); baja en el córtex; muy baja (gris) en la materia blanca. Figura 1 (adaptada de Baker y otros, 20035).
El efecto inhibitorio del cannabis sobre la formación de la memoria y el afecto, que puede ser útil por ejemplo en caso de estrés postraumático, está basado probablemente en la estimulación del receptor CB1 en el hipocampo o en la amígdala.6

El sistema dopaminérgico, que es importante para los procesos motores, la motivación, la concentración y otras funciones cognitivas superiores, parece estar modulado por los cannabinoides a varios niveles7; se encuentran en neuronas excitatorias glutamatérgicas e inhibitorias GABAérgicas, que regulan la actividad de las neuronas dopamínicas. Las neuronas dopaminérgicas pueden sintetizar los endocannabinoides, que a su vez actúan sobre las neuronas (presinápticas) GABAérgicas y glutamatérgicas y las inhiben. Es probable que los efectos clínicos positivos observados en la terapia con cannabis medicinal, p.ej. en casos de TDAH, depresión y Parkinson se basen en la regulación fina de los sistemas dopaminérgicos. En el sistema nervioso periférico, la dopamina promueve la circulación renal y modula la actividad intestinal.

Los receptores de cannabinoides en los ganglios basales y el cerebelo participan en la modulación de movimientos motores finos.

Resulta clínicamente evidente la mejora en el control de los movimientos motores en enfermedades neurológicas como el síndrome de Tourette o la enfermedad de Huntington. También las convulsiones epilépticas responden muy bien a los tratamientos con cannabis.

Sin embargo, en estos casos parecería ser preferible el uso del fitocannabinoide no psicoactivo CBD como sustancia activa. En estudios clínicos se ha investigado en detalle el uso del CBD para tratar epilepsia farmacorresistente, incluso en niños.8

El sistema opioide endógeno también está modulado por el sistema endocannabinoide, lo cual desempeña un papel especialmente en el tratamiento del dolor crónico (neuropático) y la espasticidad, los efectos de los cannabinoides y los opiáceos se desarrollan sinérgicamente, lo cual puede utilizarse para reducir las dosis de medicamentos opiáceos o retirarlas paulatinamente de forma completa. Además de la analgesia cuantificable objetivamente, el cannabis parece influir positivamente en la evaluación emocional individual del dolor, lo cual aumenta la calidad de vida. En un estudio israelí publicado en 2018, el 63% de los pacientes con dolor estima la eficacia del cannabis entre moderada y alta, y el 56% informó entre pocos y ningún efecto secundario.9,10

Tumores (p.ej. gliomas) y enfermedades autoinmunes del sistema nervioso (p.ej. esclerosis múltiple), así como enfermedades neurodegenerativas (p.ej. Alzheimer, ELA) también responden en modelos animales e in vitro a la medicación de cannabinoides. El cannabis medicinal (así como su sustancia activa, el THC) está aprobado farmacológicamente en estas enfermedades para mejorar la sintomatología del dolor, espasticidad y caquexia; además, existen efectos curativos que pueden explicarse por las propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras de varios otros cannabinoides presentes en el cannabis (entre otros, CBD, CBG y CBC).8,11,12,13,14

Especialmente en el caso de demencia, se han identificado experimentalmente diversos mecanismos a través de los cuales el THC y el CBD del cannabis pueden evitar la acumulación de placas de beta-amiloide en el cerebro, el marcador patológico más prominente en la enfermedad de Alzheimer.13,15,16

Dentro de este contexto, resulta deseable que en el futuro los neurocientíficos puedan investigar en más detalle los efectos del sistema endocannabinoide y sus ligandos vegetales sobre enfermedades del sistema nervioso central, para que más pacientes puedan beneficiarse del potencial terapéutico de los medicamentos de cannabis, que muestran pocos efectos colaterales.

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[1] http://flexikon.doccheck.com/

[2] Cannabis: Arbeitshilfe für die Apotheke von Klaus Häußermann; Franjo Grotenhermen; Eva Milz beim ZVAB.com – ISBN 10: 3769269845 – ISBN 13

[3] Capasso A, Milano W, Cauli O. Changes in the Peripheral Endocannabinoid System as a Risk Factor for the Development of Eating Disorders. Endocrine, Metab Immune Disord – Drug Targets. 2018;18(4):325-332. doi:10.2174/1871530318666180213112406

[4] Micale V, Drago F. Endocannabinoid system, stress and HPA axis. Eur J Pharmacol. 2018;834:230-239. doi:10.1016/j.ejphar.2018.07.039

[5] Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol. 2003;2(5):291-298. doi:10.1016/S1474-4422(03)00381-8

[6] Principles of Neuropsychopharmacology; Chapter 17: Mind-altering drugs. Robert S. Feldman, Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer. ISBN-10: 0878931759; ISBN-13: 978-0878931750

[7] http://profofpot.com/thc-effects-dopamine/

[8] Kogan NM, Mechoulam R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):413-430. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18286801. Accessed July 31, 2018.

[9] https://www.aerzteblatt.de/archiv/34138/Chronische-Schmerzen-Cannabis-verhindert-Schmerz-und-Spastik

[10] Sharon H, Goldway N, Goor-Aryeh I, Eisenberg E, Brill S. Personal experience and attitudes of pain medicine specialists in Israel regarding the medical use of cannabis for chronic pain. J Pain Res. 2018;11:1411-1419. doi:10.2147/JPR.S159852

[11] Gugliandolo A, Pollastro F, Grassi G, Bramanti P, Mazzon E. In Vitro Model of Neuroinflammation: Efficacy of Cannabigerol, a Non-psychotropic Cannabinoid. Int J Mol Sci. 2018;19(7):1992. doi:10.3390/ijms19071992

[12] Velasco G, Hernández-Tiedra S, Dávila D, Lorente M. The use of cannabinoids as anticancer agents. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry. 2016. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.05.010

[13] Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci. 2015;16(1):30-42. doi:10.1038/nrn3876

[14] Alberti TB, Barbosa WLR, Vieira JLF, Raposo NRB, Dutra RC. (-)-β-Caryophyllene, a CB2 Receptor-Selective Phytocannabinoid, Suppresses Motor Paralysis and Neuroinflammation in a Murine Model of Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2017;18(4). doi:10.3390/ijms18040691

[15] Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE, et al. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol Pharm. 2006;3(6):773-777. doi:10.1021/mp060066m

[16] Esposito G, Scuderi C, Savani C, et al. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1beta and iNOS expression. Br J Pharmacol. 2007;151(8):1272-1279. doi:10.1038/sj.bjp.0707337