SEC y tracto digestivo

El cannabis se utiliza desde hace milenios en el tratamiento de trastornos inflamatorios y funcionales del tracto gastrointestinal. Entre otras causas, los efectos se producen porque el sistema endocannabinoide regula la comunicación entre el cerebro, el intestino y el sistema inmunológico. Los receptores cannabinoides abundan en las células nerviosas del sistema nervioso periférico (el “cerebro-intestino”), en las células epiteliales y también en las células secretoras de hormonas del tracto digestivo. Las mutaciones del gen de la codificación para el receptor CB1 parecen ser las responsables de algunas formas del síndrome del intestino irritable. Además, la composición de la flora intestinal influye sobre la función del sistema endocannabinoide

El cannabis se utiliza desde hace milenios en el tratamiento de trastornos inflamatorios y funcionales del tracto gastrointestinal (incluyendo dolor abdominal, calambres, diarrea, náuseas y vómitos). Pero, ¿cuáles son las posibles bases fisiológicas para los diversos efectos clínicos positivos?

El conocimiento sobre el sistema endocannabinoide (SEC) ha crecido exponencialmente en los últimos años. Su función reguladora en la homeostasis del eje cerebro-intestino, que, entre otras cosas, ejerce una estrecha interacción con el eje del estrés HPA y con otros procesos de la fisiopatología intestinal, resulta hoy indiscutible. Los efectos tanto centrales como periféricos del SEC contribuyen significativamente a la regulación de la motilidad y los procesos inflamatorios en el tracto gastrointestinal. Además el SEC participa como sistema neuromodulatorio en el control (central) de náuseas y vómitos y también de la sensación visceral de dolor.3

Muchos pacientes que padecen dolor visceral crónico informan que el estrés empeora sus síntomas. Hay creciente evidencia que sugiere que el SEC es capaz de influir positivamente en la hiperalgesia visceral inducida por estrés crónico. (Fig. 1). Es bien sabido que el estrés crónico influye sobre el metabolismo hormonal y así afecta también de forma fundamental el equilibrio energético del cuerpo, para lo cual el eje de la hormona del estrés, el llamado eje HPA, resulta al parecer el mecanismo fisiológico más importante. Este controla la liberación de las hormonas de estrés, adrenalina, noradrenalina y cortisol, y de otras señales endocrinas secundarias (incluyendo las hormonas sexuales, las hormonas de los ritmos circadianos y las hormonas tiroideas). Al sufrir estrés crónico, el cuerpo se encuentra en estado de alerta permanente, lo que puede tener muchos efectos fisiológicos nocivos desde la perspectiva de la neuroendocrinología, por ejemplo reducción de la función inmunológica, hipertensión arterial, trastornos en el sueño, depresiones, deficiencias cognitivas, alteración catabólica del metabolismo, modificaciones en la regulación de la glucosa o disfunciones sexuales. A través de ciclos irregulares de regulación hormonal y comorbilidades se produce un círculo vicioso que se refuerza continuamente.

Under conditions of chronic stress, levels of 2-AG and AEA increase and endocannabinoid degradation enzymes COX-2 and FAAH are decreased in nociceptive dorsal root ganglion neurons that innervate the colon and pelvis. Along with this, levels of CB1 are reduced and there is an increase in TRPV1 expression and phosphorylation in nociceptive primary afferent neurons. These effects are mediated by corticosteroids from the HPA pathway.

A través de mecanismos centrales y periféricos, el SEC influye también sobre el apetito y la ingesta de alimentos, y puede estimular la lipogénesis y la acumulación de grasas.2

A partir de modelos animales, la ciencia sabe que los receptores CB1 and CB2 acoplados a la proteína G son expresados en abundancia en el tracto gastrointestinal, como por ejemplo en el sistema nervioso entérico (“cerebro-intestino”) -excluyendo las neuronas motoras inhibidoras- y en el epitelio del intestino, que también contiene células del sistema inmunológico. Los receptores CB1 fueron detectados además en algunas células enteroendócrinas, de modo que es probable una influencia directa del SEC en la secreción de las hormonas del tejido del tracto digestivo.3

Los polimorfismos del CNR1 (el gen que codifica para el receptor CB1 ) parecen ser responsables de algunas formas del síndrome del intestino irritable. Aquí también el estrés crónico parece tener un impacto a través de la regulación epigenética del gen.3 Podrían revelarse mecanismos de acción para el tratamiento de la inflamación intestinal específicamente para los cannabinoides vegetales no psicoactivos cannabidiol (CBD) y cannabigerol (CBG)4,5

El término microbioma se refiere a la totalidad de los microbios que colonizan el cuerpo humano.
Un individuo adulto está colonizado por aproximadamente 100 billones de microbios, que principalmente se encuentran en el tracto gastrointestinal. La composición del microbioma parece no solo influir de forma general sobre la administración de energía, sino que podría tener un papel importante por ejemplo en casos de
obesidad, diabetes e incluso de enfermedades mentales. La función del sistema endocannabinoide en el tracto gastrointestinal parece depender también de la composición del microbioma: las bacterias intestinales modulan localmente el tono básico del SEC, que a su vez regula la permeabilidad intestinal y el plasma lipopolisacárido (LPS) y afecta el proceso inflamatorio y funciones metabólicas generales.6,7

La estimulación de los receptores CB2 hepáticos muestra efectos beneficiosos en casos de hígado graso alcohólico, inflamación del hígado, lesiones, regeneración y fibrosis. Los receptores CB1 desarrollan su acción en la patogenia de la esteatosis alcohólica y metabólica, la fibrogénesis hepática o también la insuficiencia circulatoria asociada a cirrosis.8

También los tumores malignos del tracto digestivo podrían tratarse con cannabinoides en el futuro.9,10,11

Dicho esto, queda por desear que en el futuro los científicos profundicen sus investigaciones acerca de los prometedores efectos del sistema endocannabinoide y ligandos vegetales en enfermedades del tracto digestivo, de modo que aún más pacientes puedan beneficiarse del potencial terapéutico de los cannabinoides medicinales, que tienen escasos efectos colaterales.

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[1] Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenterology. 2016;151(2):252-266. doi:10.1053/j.gastro.2016.04.015

[2] Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci. 2005;8(5):585-589. doi:10.1038/nn1457

[3] Hong S, Zheng G, Wiley JW. Epigenetic regulation of genes that modulate chronic stress-induced visceral pain in the peripheral nervous system. Gastroenterology. 2015;148(1):148-157.e7. doi:10.1053/j.gastro.2014.09.032

[4] De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, et al. Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis. PLoS One. 2011;6(12):e28159. doi:10.1371/journal.pone.0028159

[5] Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. 2013;85(9):1306-1316. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295213000543

[6] Harsch IA, Konturek PC. The Role of Gut Microbiota in Obesity and Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus: New Insights into «Old» Diseases. Med Sci (Basel, Switzerland). 2018;6(2). doi:10.3390/medsci6020032

[7] Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, et al. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol Syst Biol. 2010;6:392. doi:10.1038/msb.2010.46

[8] Mallat A, Teixeira-Clerc F, Deveaux V, Manin S, Lotersztajn S. The endocannabinoid system as a key mediator during liver diseases: new insights and therapeutic openings. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1432-1440. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01397.x

[9] Vara D, Salazar M, Olea-Herrero N, Guzmán M, Velasco G, Díaz-Laviada I. Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death Differ. 2011;18(7):1099-1111. doi:10.1038/cdd.2011.32

[10] Borrelli F, Pagano E, Romano B, et al. Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid. Carcinogenesis. 2014;35(12):2787-2797. doi:10.1093/carcin/bgu205

[11] Ferro R, Adamska A, Lattanzio R, et al. GPR55 signalling promotes proliferation of pancreatic cancer cells and tumour growth in mice, and its inhibition increases effects of gemcitabine. Oncogene. July 2018:1. doi:10.1038/s41388-018-0390-1