Fitocannabinoides
Los fitocannabinoides son compuestos naturales activos provenientes de las plantas del género Cannabis que actúan sobre el sistema endocannabinoide. Además de los fitocannabinoides más conocidos, el THC y el CBD, el cannabis contiene otras sustancias farmacológicamente activas (terpenos, entre otras), algunas de los cuales actúan en conjunto de forma sinérgica. Cuando las propiedades farmacológicas de un extracto vegetal exceden las propiedades de cada elemento por separado y se produce lo que podría describirse como 1+1=3, entonces se habla de un efecto compuesto, “entourage” o “de séquito” de las sustancias que lo componen. El abordaje fitoterapéutico de la farmacoterapia aprovecha este efecto “entourage”.
¿Qué son los fitocannabinoides?
Los fitocannabinoides (fito significa planta en griego) son compuestos naturales terpeno-fenólicos lipófilos (solubles en grasa) y sus productos de transformación derivados del género Cannabis (cáñamo), una planta herbácea mayormente anual. Se han descubierto cannabinoides también en otras plantas (p.ej., lúpulo y equinácea)1. El término cannabinoide se refiere a una familia de moléculas con afinidad de enlace químico a los receptores corporales de endocannabinoides CB1 y CB2. El THC y el CBD son los cannabinoides más activos biológicamente que, al ser consumidos, emulan a los endocannabinoides humanos como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) en los sitios de unión de sus receptores2. Hasta ahora, se han descubierto más de 100 fitocannabinoides diferentes.3
¿Cómo se sintetizan los fitocannabinoides?
¿Qué fitocannabinoides existen y qué efecto farmacológico producen?
| Neurotransmisor | Trastorno asociado |
|---|---|
| Aminoácidos excitatorios | |
| Glutamato | Epilepsia, Muerte celular en isquemia e hipoxia (accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, daños por gas nervioso) |
| Aminoácidos inhibitorios | |
| GABA (ácido gamma amino butírico) | Trastornos de la médula espinal, epilepsia |
| Glicina | Hyperecplexia y otros síndromes con alta respuesta del miedo |
| Monoaminas | |
| Noradrenalina | Homeostasis autonómica, hormonas, depresiones |
| Serotonina | Depresiones, ansiedad, migrañas, vómitos |
| Dopamina | Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, vómitos, hormonas de la glándula pineal, adicción a las drogas |
| Acetilcolina | Trastornos neuromusculares, homeostasis autonómica (frecuencia cardíaca, presión arterial). Parkinsonismo, demencia, epilepsia, ritmo de sueño-vigilia |
| Neuropéptidos (endorfinas, encefalinas) | Dolor, movimiento, desarrollo neural, ansiedad |
| Estructura fitocannabinnoide | Farmacología seleccionada (Referencia) | Terpenoides sinérgicos |
|---|---|---|
 delta9-tetrahidrocannabinol (THC) |
Analgésico vía CB1 y CB2 (Rahn y Hohmann, 2009) | varios |
| Antiinflamatorio, Antioxidante (Hampson y otros, 1998) | Limoneno entre otros | |
| Broncodilatador (Williams y otros, 1976) | Pineno | |
| Mejora en úlceras duodenales (Douthwaite, 1947) | Cariofileno, Limoneno | |
| Relajante muscular (Kavia y otros, 2010) | Linalool? | |
| Antiprurítico, ictericia colestásica (Neff y otros, 2002) | Cariofileno? | |
 CBD |
Antiinflamatorio, Antioxidante (Hampson y otros, 1998) | Limoneno entre otros |
| Ansiolítico vía 5-HT1A (Russe y otros, 2005) | Linalool, Limoneno | |
| Anticonvulsivo (Oones y otros, 2010) (Oones et al., 2010) | Linalool | |
| Citotóxicos contra el cáncer de mama (Ligresti y otros, 2006) | Limoneno | |
| ↑ Señalización A2A de adenosina (Carrier y otros, 2006) | Linalool | |
| Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) | Pineno | |
| Reduce cebo/glándulas cebáceas (Biro y otros, 2009) | Pineno, Limoneno, Linalool | |
| Tratamiento de adicciones | Cariofileno | |
 CBC |
Antiinflamatorio/analgésico (Davis y Hatoum, 1983) | varios |
| Antimicótico (EISohly y otros, 1982) | Óxido de cariofileno | |
| Inhibidor de la captación de AEA (De Petrocellis y otros, 2011) | - | |
| Antidepresivo en modelo animal (Deyo y Musty, 2003) | Limoneno | |
 CBG |
Antagonista del TRPM8 cáncer de próstata (De Petrocellis y otros, 2011) | Terpenoides de cannabis |
| Inhibidor de la captación de GABA (Banerjee y otros, 1975) | Fitol, Linalool | |
| Antimicótico (EISohly y otros, 1982) | Óxidos de cariofileno | |
| Antidepresivo en modelo animal (Musty y Deyo, 2006) y antagonismo vía 5-HTIA (Cascio y otros, 2010) | Limoneno | |
| Analgesia, bloqueo adrenérgico α-2 (Cascio y otros, 2010) | varios | |
| ↓ Queratinocitos en Psoriasis (Wilkinson y Williamson, 2007) | Rol coadyuvante? | |
| Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) | Pineno | |
| Antiinflamatorio/anti-hiperalgesia (Bolognini y otros, 2010) | Cariofileno entre otros | |
 THCV |
Tratamiento del síndrome metabólico (Cawthorne y otros, 2007) | Linalool |
| Anticonvulsivo (Hilf y otros, 2010) | - | |
 CBV |
Inhibe diacilglicerol lipasa (De Petrocellis y otros, 2011) | - |
| Anticonvulsivo en hipocampo (Hill y otros, 2010) | Linalool | |
 CBN |
Sedativo (Musty y otros, 1976) | Nerolidol, mirceno |
| Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) | Pineno | |
| Agonista de TRPV2 en quemaduras (Qin y otros, 2008) | Linalool | |
| ↓ Queratinocitos en Psoriasis (Wilkinson y Williamson, 2007) | Rol coadyuvante? | |
| ↓ Proteína de resistencia cáncer de mama (Holland y otros, 2008) | Limoneno |
Monoterapia versus fitoterapia - ¿Qué es el efecto “entourage”?
En los tratamientos farmacológicos, hay una diferencia fundamental entre un enfoque monoterapéutico y uno fitoterapéutico: en monoterapia se trabaja con uno o pocos componentes aislados para actuar específicamente sobre una molécula o un mecanismo conocido de señalización celular. Sin embargo, dado que en definitiva todos los procesos fisiológicos corporales están conectados, se producen a menudo efectos secundarios que inicialmente no se habían previsto. En el caso de la fitoterapia con plantas medicinales tradicionales, se utiliza usualmente todo un popurrí de sustancias activas, y sus efectos clínicos (incluyendo los efectos secundarios) suelen ser conocidos gracias a miles de años de observaciones continuas y tradiciones orales – no solo en modelos in vitro o in vivo, sino en el propio organismo humano, y con esta base luego se investiga qué mecanismos de señalización celular podrían estar implicados en esos procesos.
En el caso del Cannabis, cuyo amplio espectro de acción y su perfil de seguridad favorable es conocido desde hace 5.000 años, Carlini y otros demostraron en el año 1974 que los extractos de cannabis pueden ser entre dos y cuatro veces más efectivos que el THC solo.4
Un metaanálisis publicado en el año 2018 en Frontiers Neurology confirma este aspecto en relación con los efectos del CBD en casos de epilepsia, y otro estudio (publicado en 2018 en Biochemical Pharmacology), para extractos ricos en THC en modelos preclínicos de cáncer de mama.11,12 Cuando las propiedades farmacológicas de un extracto vegetal confluyen en un acoplamiento sinérgico y de alguna manera logran que 1 + 1 sea igual a 3, entonces se habla de un “efecto entourage» o “efecto séquito” de los componentes activos contenidos. Esto significa que, además de las sustancias postuladas como efectivas o con efectos conocidos, otros componentes realizan aportes para fortalecer la eficacia de ese extracto. Los expertos señalan que el cannabis medicinal es un ejemplo paradigmático de este tipo de efecto. Hay varias hipótesis para explicarlo:
a) es posible que las diferentes sustancias activas afecten simultáneamente múltiples mecanismos de señalización celular en el mismo complejo sintomático («multi-target»);
b) que las sustancias activas afecten mutuamente su solubilidad o biodisponibilidad y así su farmacocinética;
c) que las interacciones entre las sustancias activas aumenten la resistencia bacteriana de todo el organismo;
d) que los efectos adversos se equilibren mediante la eficacia sinérgica o antagónica de los cannabinoides según sus diferentes afinidades a la unión de los receptores. El CBD, por ejemplo, reduce el efecto de embriaguez del THC, pero refuerza su efecto inhibidor sobre el crecimiento de células tumorales (in vitro); el THC y el CBD también tienen un efecto sinérgico en el tratamiento de dolor (in vivo).13,14
[1] Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V. Phytocannabinoids beyond the Cannabis plant – do they exist? Br J Pharmacol. 2010;160(3):523-529. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x
[2] Mouhamed Y, Vishnyakov A, Qorri B, et al. Therapeutic potential of medicinal marijuana: an educational primer for health care professionals. Drug Healthc Patient Saf. 2018;10:45-66. doi:10.2147/DHPS.S158592
[3] Brenneisen R (2007). Chemistry and analysis of phytocannabinoids and other Cannabis constituents. In: Elsohly M (ed.). Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press: Totowa, NY, pp. 17–49.
[4] E.B R, Russo EB. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effects. Vol 163.; 2011:1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
[5] Info-Broschüre: Medizinisches Cannabis Aspekte und Wirkungsweise von Dr. Arno Hazekamp
[6] Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. In: Journal of the American Chemical Society. 86, 1964, S. 1646, doi:10.1021/ja01062a046
[7] https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Gremien/Verschreibungspflicht/75Sitzung/anlage2.pdf?__blob=publicationFile&v=1
[8] Shinjyo N, Di Marzo V. The Effect of Cannabichromene on Adult Neural Stem/Progenitor Cells. Vol 63.; 2013. doi:10.1016/j.neuint.2013.08.002
[9] Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. 2013;85(9):1306-1316. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295213000543. Accessed July 26, 2018.
[10] Pamplona FA, Phytolab E, Laviolette SR, et al. Cannabigerol Action at Cannabinoid CB1 and CB2 Receptors and at CB1–CB2 Heteroreceptor Complexes. Front Pharmacol. 2018. doi:10.3389/fphar.2018.00632
[11] Pamplona FA, daSilva LR, Coan AC. Potential clinical benefits of CBD-rich Cannabis extracts over purified cannabidiol (CBD) in treatment-resistant epilepsy: observational data meta-analysis. Front Neurol. 2018;9:759. doi:10.3389/FNEUR.2018.00759
[12] Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, et al. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. June 2018. doi:10.1016/j.bcp.2018.06.025
[13] Marcu JP, Christian RT, Lau D, et al. Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol Cancer Ther. 2010;9(1):180-189. doi:10.1158/1535-7163.MCT-09-0407
[14] Casey S, Vaughan C. Plant-Based Cannabinoids for the Treatment of Chronic Neuropathic Pain. Medicines. 2018;5(3):67. doi:10.3390/medicines5030067