Fitocannabinoides

Los fitocannabinoides son compuestos naturales activos provenientes de las plantas del género Cannabis que actúan sobre el sistema endocannabinoide. Además de los fitocannabinoides más conocidos, el THC y el CBD, el cannabis contiene otras sustancias farmacológicamente activas (terpenos, entre otras), algunas de los cuales actúan en conjunto de forma sinérgica. Cuando las propiedades farmacológicas de un extracto vegetal exceden las propiedades de cada elemento por separado y se produce lo que podría describirse como 1+1=3, entonces se habla de un efecto compuesto, “entourage” o “de séquito” de las sustancias que lo componen. El abordaje fitoterapéutico de la farmacoterapia aprovecha este efecto “entourage”.

¿Qué son los fitocannabinoides?

Los fitocannabinoides (fito significa planta en griego) son compuestos naturales terpeno-fenólicos lipófilos (solubles en grasa) y sus productos de transformación derivados del género Cannabis (cáñamo), una planta herbácea mayormente anual. Se han descubierto cannabinoides también en otras plantas (p.ej., lúpulo y equinácea)1. El término cannabinoide se refiere a una familia de moléculas con afinidad de enlace químico a los receptores corporales de endocannabinoides CB1 y CB2. El THC y el CBD son los cannabinoides más activos biológicamente que, al ser consumidos, emulan a los endocannabinoides humanos como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) en los sitios de unión de sus receptores2. Hasta ahora, se han descubierto más de 100 fitocannabinoides diferentes.3

¿Cómo se sintetizan los fitocannabinoides?

Los fitocannabinoides se sintetizan conjuntamente con los terpenos (los componentes principales de los aceites esenciales) en células secretoras ubicadas dentro de tricomas glandulares y alcanzan su mayor concentración en las flores femeninas no fertilizadas de la planta de cannabis. La materia prima común para la síntesis de los cannabinoides y los terpenoides es el pirofosfato de geranilo (geranilpirosfato o GPP)4. A través de la conjugación enzimática de GPP con ácido olivetólico, es formado el ácido cannabigerólico o CBGA, a partir del cual luego se producen entre otros CBG (cannabigerol), THCA (ácido tetrahidrocannabinólico), CBDA (ácido cannabidiólico) o CBCA (ácido cannabicroménico). En la planta, los cannabinoides se presentan predominantemente en la forma de sus precursores acídicos, los ácidos carboxílicos (en vez de THC p. ej. THCA; A representa aquí ácido). Mediante la acción de la luz, del calor o del almacenamiento prolongado, estos precursores ácidos se convierten en sus formas neutrales, más activas farmacológicamente, a través de la descarboxilación –es decir, la eliminación de CO2 (por ejemplo, el THCA, débil agonista del receptor CB1, se convierte en el THC, potente agonista del receptor CB1).5
Harzdrüsen Cannabis (Trichome)

¿Qué fitocannabinoides existen y qué efecto farmacológico producen?

El cannabinoide más conocido es el Δ9-tetrahidrocannabinol psicoactivo (Δ9-THC), que fue aislado en 1964 por Yehiel Gaoni y Raphael Mechoulam en el Instituto Weizmann de Ciencia en Israel. 6 El THC (la sustancia psicoactiva presente en el cannabis, principalmente antiemético, relajante y sedante) ejerce su acción en particular como agonista de los receptores CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide (ECS). La función principal del ECS consiste entre otras en la inhibición o la liberación de diversos neurotransmisores.
Neurotransmisor Trastorno asociado
Aminoácidos excitatorios
Glutamato Epilepsia, Muerte celular en isquemia e hipoxia (accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, daños por gas nervioso)
Aminoácidos inhibitorios
GABA (ácido gamma amino butírico) Trastornos de la médula espinal, epilepsia
Glicina Hyperecplexia y otros síndromes con alta respuesta del miedo
Monoaminas
Noradrenalina Homeostasis autonómica, hormonas, depresiones
Serotonina Depresiones, ansiedad, migrañas, vómitos
Dopamina Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, vómitos, hormonas de la glándula pineal, adicción a las drogas
Acetilcolina Trastornos neuromusculares, homeostasis autonómica (frecuencia cardíaca, presión arterial). Parkinsonismo, demencia, epilepsia, ritmo de sueño-vigilia
Neuropéptidos (endorfinas, encefalinas) Dolor, movimiento, desarrollo neural, ansiedad
Tab. 1 Funciones neurotransmisoras bajo control del sistema endocannabinoide. Según Baker y otros, 2003 (Tabla adaptada de "Cannabis Verordnungshilfe für Ärzte. Grotenhermen Häußermann")
Dicho de forma muy simplificada, los receptores CB1 se expresan en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, las células adiposas, el parénquima hepático y los músculos esqueléticos; los receptores CB2, mayormente en las células inmunológicas.2 El segundo cannabinoide más frecuente en el cáñamo medicinal, el cannabidiol (CBD, con efecto antipsicótico, ansiolítico, antiinflamatorio, antiemético y espasmolítico), no es psicoactivo y actúa parcialmente de forma indirecta a través de la modulación de la interacción THC/Receptor CB2. Se han verificado más mecanismos de acción para el CBD, incluyendo una afinidad de unión agonista al receptor de serotonina 5-HT1 y al receptor GPR55 (potencialmente el receptor CB3 del ECS), así como el bloqueo del receptor opioide μ.7 Es de destacar especialmente que el CBD atenúa significativamente los efectos psicoactivos del THC, por lo cual ahora se lo considera en la literatura científica como medicamento potencialmente antipsicótico. Se han podido comprobar experimentalmente más aplicaciones terapéuticas para otros fitocannabinoides de cannabis, incluyendo el tetrahidrocannabivarín, el cannabigerol y el cannabicromeno, (p.ej. propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras y modulatorias)8,9,10. Los terpenos (aceites esenciales) también parecen tener relevancia dentro de la “orquesta” farmacológica del cannabis. Es bien sabido fuera de la investigación del cannabis que, por ejemplo, el aroma del limoneno (terpeno presente en el cannabis y los cítricos) tiene el efecto de mejorar el estado de ánimo, y que el mirceno (terpeno presente en el cáñamo y el lúpulo) tiene efecto tranquilizador. El Dr. Ethan B. Russo publicó en 2011 en la Revista Británica de Farmacología una reseña sobre los efectos sinérgicos de los fitocannabinoides y los terpenos. El siguiente resumen está tomado de ese trabajo:
Estructura fitocannabinnoide Farmacología seleccionada (Referencia) Terpenoides sinérgicos
THC delta9-tetrahidrocannabinol (THC) Analgésico vía CB1 y CB2 (Rahn y Hohmann, 2009) varios
Antiinflamatorio, Antioxidante (Hampson y otros, 1998) Limoneno entre otros
Broncodilatador (Williams y otros, 1976) Pineno
Mejora en úlceras duodenales (Douthwaite, 1947) Cariofileno, Limoneno
Relajante muscular (Kavia y otros, 2010) Linalool?
Antiprurítico, ictericia colestásica (Neff y otros, 2002) Cariofileno?
CBD CBD Antiinflamatorio, Antioxidante (Hampson y otros, 1998) Limoneno entre otros
Ansiolítico vía 5-HT1A (Russe y otros, 2005) Linalool, Limoneno
Anticonvulsivo (Oones y otros, 2010) (Oones et al., 2010) Linalool
Citotóxicos contra el cáncer de mama (Ligresti y otros, 2006) Limoneno
↑ Señalización A2A de adenosina (Carrier y otros, 2006) Linalool
Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) Pineno
Reduce cebo/glándulas cebáceas (Biro y otros, 2009) Pineno, Limoneno, Linalool
Tratamiento de adicciones Cariofileno
CBC CBC Antiinflamatorio/analgésico (Davis y Hatoum, 1983) varios
Antimicótico (EISohly y otros, 1982) Óxido de cariofileno
Inhibidor de la captación de AEA (De Petrocellis y otros, 2011) -
Antidepresivo en modelo animal (Deyo y Musty, 2003) Limoneno
CBG CBG Antagonista del TRPM8 cáncer de próstata (De Petrocellis y otros, 2011) Terpenoides de cannabis
Inhibidor de la captación de GABA (Banerjee y otros, 1975) Fitol, Linalool
Antimicótico (EISohly y otros, 1982) Óxidos de cariofileno
Antidepresivo en modelo animal (Musty y Deyo, 2006) y antagonismo vía 5-HTIA (Cascio y otros, 2010) Limoneno
Analgesia, bloqueo adrenérgico α-2 (Cascio y otros, 2010) varios
↓ Queratinocitos en Psoriasis (Wilkinson y Williamson, 2007) Rol coadyuvante?
Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) Pineno
Antiinflamatorio/anti-hiperalgesia (Bolognini y otros, 2010) Cariofileno entre otros
THCV THCV Tratamiento del síndrome metabólico (Cawthorne y otros, 2007) Linalool
Anticonvulsivo (Hilf y otros, 2010) -
CBV CBV Inhibe diacilglicerol lipasa (De Petrocellis y otros, 2011) -
Anticonvulsivo en hipocampo (Hill y otros, 2010) Linalool
CBN CBN Sedativo (Musty y otros, 1976) Nerolidol, mirceno
Efectivo contra SARM (Appendino y otros, 2008) Pineno
Agonista de TRPV2 en quemaduras (Qin y otros, 2008) Linalool
↓ Queratinocitos en Psoriasis (Wilkinson y Williamson, 2007) Rol coadyuvante?
↓ Proteína de resistencia cáncer de mama (Holland y otros, 2008) Limoneno
Tab. 2 5-HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina); AEA, araquidonoiletanolamida (anandamida); AI, antiinflamatorio; CB1/CB2, receptor cannabinoide 1 o 2; GABA, ácido gamma-aminobutírico; TRPV, receptor vanilloide potencial transitorio; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM); Sx, síntomas.

Monoterapia versus fitoterapia - ¿Qué es el efecto “entourage”?

En los tratamientos farmacológicos, hay una diferencia fundamental entre un enfoque monoterapéutico y uno fitoterapéutico: en monoterapia se trabaja con uno o pocos componentes aislados para actuar específicamente sobre una molécula o un mecanismo conocido de señalización celular. Sin embargo, dado que en definitiva todos los procesos fisiológicos corporales están conectados, se producen a menudo efectos secundarios que inicialmente no se habían previsto. En el caso de la fitoterapia con plantas medicinales tradicionales, se utiliza usualmente todo un popurrí de sustancias activas, y sus efectos clínicos (incluyendo los efectos secundarios) suelen ser conocidos gracias a miles de años de observaciones continuas y tradiciones orales – no solo en modelos in vitro o in vivo, sino en el propio organismo humano, y con esta base luego se investiga qué mecanismos de señalización celular podrían estar implicados en esos procesos.

En el caso del Cannabis, cuyo amplio espectro de acción y su perfil de seguridad favorable es conocido desde hace 5.000 años, Carlini y otros demostraron en el año 1974 que los extractos de cannabis pueden ser entre dos y cuatro veces más efectivos que el THC solo.4

Un metaanálisis publicado en el año 2018 en Frontiers Neurology confirma este aspecto en relación con los efectos del CBD en casos de epilepsia, y otro estudio (publicado en 2018 en Biochemical Pharmacology), para extractos ricos en THC en modelos preclínicos de cáncer de mama.11,12 Cuando las propiedades farmacológicas de un extracto vegetal confluyen en un acoplamiento sinérgico y de alguna manera logran que 1 + 1 sea igual a 3, entonces se habla de un “efecto entourage” o “efecto séquito” de los componentes activos contenidos. Esto significa que, además de las sustancias postuladas como efectivas o con efectos conocidos, otros componentes realizan aportes para fortalecer la eficacia de ese extracto. Los expertos señalan que el cannabis medicinal es un ejemplo paradigmático de este tipo de efecto. Hay varias hipótesis para explicarlo:

a) es posible que las diferentes sustancias activas afecten simultáneamente múltiples mecanismos de señalización celular en el mismo complejo sintomático (“multi-target”);

b) que las sustancias activas afecten mutuamente su solubilidad o biodisponibilidad y así su farmacocinética;

c) que las interacciones entre las sustancias activas aumenten la resistencia bacteriana de todo el organismo;

d) que los efectos adversos se equilibren mediante la eficacia sinérgica o antagónica de los cannabinoides según sus diferentes afinidades a la unión de los receptores. El CBD, por ejemplo, reduce el efecto de embriaguez del THC, pero refuerza su efecto inhibidor sobre el crecimiento de células tumorales (in vitro); el THC y el CBD también tienen un efecto sinérgico en el tratamiento de dolor (in vivo).13,14

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[1] Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V. Phytocannabinoids beyond the Cannabis plant – do they exist? Br J Pharmacol. 2010;160(3):523-529. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x

[2]  Mouhamed Y, Vishnyakov A, Qorri B, et al. Therapeutic potential of medicinal marijuana: an educational primer for health care professionals. Drug Healthc Patient Saf. 2018;10:45-66. doi:10.2147/DHPS.S158592

[3] Brenneisen R (2007). Chemistry and analysis of phytocannabinoids and other Cannabis constituents. In: Elsohly M (ed.). Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press: Totowa, NY, pp. 17–49.

[4] E.B R, Russo EB. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effects. Vol 163.; 2011:1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x

[5] Info-Broschüre: Medizinisches Cannabis Aspekte und Wirkungsweise von Dr. Arno Hazekamp

[6] Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. In: Journal of the American Chemical Society. 86, 1964, S. 1646, doi:10.1021/ja01062a046

[7] https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Gremien/Verschreibungspflicht/75Sitzung/anlage2.pdf?__blob=publicationFile&v=1

[8] Shinjyo N, Di Marzo V. The Effect of Cannabichromene on Adult Neural Stem/Progenitor Cells. Vol 63.; 2013. doi:10.1016/j.neuint.2013.08.002

[9] Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. 2013;85(9):1306-1316. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295213000543. Accessed July 26, 2018.

[10] Pamplona FA, Phytolab E, Laviolette SR, et al. Cannabigerol Action at Cannabinoid CB1 and CB2 Receptors and at CB1–CB2 Heteroreceptor Complexes. Front Pharmacol. 2018. doi:10.3389/fphar.2018.00632

[11] Pamplona FA, daSilva LR, Coan AC. Potential clinical benefits of CBD-rich Cannabis extracts over purified cannabidiol (CBD) in treatment-resistant epilepsy: observational data meta-analysis. Front Neurol. 2018;9:759. doi:10.3389/FNEUR.2018.00759

[12] Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, et al. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. June 2018. doi:10.1016/j.bcp.2018.06.025

[13] Marcu JP, Christian RT, Lau D, et al. Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol Cancer Ther. 2010;9(1):180-189. doi:10.1158/1535-7163.MCT-09-0407

[14] Casey S, Vaughan C. Plant-Based Cannabinoids for the Treatment of Chronic Neuropathic Pain. Medicines. 2018;5(3):67. doi:10.3390/medicines5030067